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항생제 내성 : 작동되고 있는 진화인가?

저자:
번역자: 한국창조과학회 (creation.kr)

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의학 분야에서 항생제의 발견은 가장 중요한 진보 중 하나였으며, 인간의 건강을 근본적으로 향상시켰다. 종종 많은 사람들을 죽였던 세균 감염(예를 들면, 결핵 및 상처 감염)들이 치료 가능해졌고, 수천만 명의 생명을 살렸다.

예를 들면, 1930년대에 도입된 지 15여년이 지났을 때, 미국에서 사망자 수는 년간 인구 10만 명당 약 220명이 감소했다. 그후 45년 동안 다른 모든 의료기술들은 사망자 수를 추가로 약 20명 정도 줄였을 뿐이었다.1

그러나 내성균의 등장은 이러한 성공을 위협하고 있다. 현재 전 세계적으로 사용되는 많은 항생제들에 내성을 가진 박테리아 감염증이 증가하고 있다. 더욱이, 새로운 항생제를 개발하는 제약사는 점점 줄어들고 있다. 1990년에는 18개 회사가 있었지만, 2011년에는 4개 밖에 없었다.2 이러한 감소의 주된 이유는 새로운 항생제의 도입에 곧바로 뒤이어 내성이 생긴다는 것을 알게 되었고, 새로운 항생제를 개발하는데 많은 비용이 들기 때문이었다. 2015년에 개발된 새로운 종류의 항생제는 1987년 이래 처음이었다.3

고등학교와 대학에서 사용되는 생물학 교과서들은 이러한 항생제 내성을 종종 ‘작동 중인 진화(Evolution in action)’의 예로서 제시하고 있다. 그래서 수십억 년 동안에 미생물이 미생물학자로 진화할 수 있다는 것을 입증하는 사례라고 생각하고 있다. 그러나 내성의 기초가 되는 생화학적 메커니즘에 대한 연구는 내성의 생성이 그러한 ‘큰 그림’의 진화적 변화와 아무런 관련이 없다는 것을 보여준다. 발견된 변화의 유형은 생명체에 대한 창조론자의 견해를 지지하며, 자연적 변화는 제한적이고, 하나의 기본적인 유기체가 다른 종류로 변화할 수 없다는 것이다.

내성 메커니즘

과학자들은 항생제 내성 메커니즘의 세 가지 일반적인 범주를 발견했다.

  1. 표적(target)의 변경 또는 보호
  2. 표적에 대한 약물 접근의 제한
  3. 항생제의 비활성화.

1. 표적의 변경 또는 보호

콜리스틴(colistin, 폴리믹신 E(polymyxin E)라고도 함)이 그 한 예이다. 몸 안에서 콜리스틴은 양전하를 띤 분자로서, 특정 박테리아(그람 음성 박테리아)의 외막에 존재하는 음전하를 띤 분자(LPS/lipopolysaccharide, 리포다당류)에 부착된다. 이 결합은 박테리아를 죽이는 과정에서 필수적인 첫 번째 단계이다.

한 특정한 박테리아에서 일어난 돌연변이는 리포다당류의 생성을 방해하여 박테리아의 외막에 적은 리포다당류를 갖게 한다. 따라서 이것은 콜리스틴이 박테리아에 결합하여 박테리아를 죽이는 것을 방해한다.4

또한 이 결합이 실패되는 더 복잡한 메커니즘이 있다. 음전하를 띤 LPS에 결합하는, 양전하를 띤 마그네슘 이온은 보통 이러한 유형의 박테리아의 세포막을 안정화시킨다. 박테리아는 마그네슘 농도가 낮아지면 음전하를 차단하여 막을 안정하게 유지하는 시스템을 갖고 있다. 박테리아 세포는 이 차단을 조절하는 제어시스템을 가지고 있는데, 필요할 때만 켠다. 돌연변이로 인해 제어시스템이 손상되면, 차단 시스템이 계속 켜질 수 있다. 세포는 그것을 끌 수가 없다. 노출된 음전하가 감소된다는 것은 여기서도 항생제가 박테리아 세포에 결합하여 그것을 죽일 수 없다는 것을 의미한다. 이 경우에 돌연변이가 일어난 박테리아 세포는 시스템이 필요하지 않을 때도 자원을 낭비하므로, 그 박테리아는 항생제가 없을 때, 생존률이 떨어진다.

어떻든 여기서 주목해야할 것은, 관련된 돌연변이는 새로운 효소 또는 단백질과 관련된 새로운 메커니즘을 만들어내는 것이 아니라, 기존의 기능을 파괴했다는 것이다.

2. 표적에 대한 항생제의 접근 제한

많은 항생제들이 박테리아를 죽이기 위해서는, 세포 내로 들어가야 한다. 한 예로 포스포마이신( fosfomycin)이 있는데, 그것은 박테리아 내로 들어가, 세포벽의 중요한 구성 요소의 생성을 방해하여 박테리아를 죽일 수 있다. 박테리아 세포벽에는 세포 내로 영양분을 이동시키는 다양한 수송용 ‘펌프’들이 있다. 이들 수송용 펌프(수송체)들은 그들이 수송하는 물질에 대해 매우 선택적이지만, 포스포마이신은 구조적으로 그들이 섭취하는 일반적 영양소 중 하나와 유사하여, 거기에 편승하여 세포 속으로 들어간다.

세포가 수송체를 만드는 방식에 관여하는 특정 유전자 내에서, 혹은 수송체 생산을 자극하는 조절 유전자 내에서 일어난 돌연변이는 수송체가 생겨나지 않게 하거나, 수송체가 덜 효율적이 되게 할 수 있다. 이것은 포스포마이신이 세포 안으로 아예 혹은 거의 들어가지 못한다는 것을 의미한다. 그러한 세포는 포스포마이신에 내성을 갖게 되는 것이다.

다시 한번, 돌연변이는 세포의 정상적인 기능을 파괴했다. 돌연변이들은 새로운 유전자, 새로운 단백질, 또는 효소를 생성하지 않는다. 내성 세포는 ‘새로운 개량 모델’과는 거리가 멀게, 이제는 수송체가 손상되었거나 없어서, 보통은 수송체를 통해 들어가던 영양 물질을 충분히 받아들일 수 없게 된 것이다. 따라서 항생제가 없는 경우, 일반 박테리아가 내성 박테리아보다 우위에 있을 것이다. 그래서 내성 박테리아는 전체 박테리아 개체군의 작은 비율을 차지할 뿐이다.

배출 펌프의 돌연변이

많은 종의 박테리아들은 독소와 같은 물질을 세포 밖으로 밀어내는, ‘배출 펌프(efflux pumps)’라고 불리는 펌프를 갖고 있다. 이들은 또한 항생제를 세포 밖으로 퍼내어, 세포가 항생제에 의해 손상당하지 않게 만들 수 있다. 배출 펌프의 제조와 관련된 유전자의 조절은 복잡하지만, 펌프의 수를 제한하는 조절자의 돌연변이로 인해, 더 많은 배출 펌프들이 만들어져서, 항생제에 대해 세포 내성이 생길 수 있다. 이런 방식의 내성, 특히 저항 방식은 플루오로퀴놀론 계 항생제에서 특히 중요하다.5 또한 조절 시스템이 파괴되면, 세포는 필요하지 않을 때에도 과도하게 펌프들을 만들어내어, 자원을 낭비하게 된다. 따라서 돌연변이 된 박테리아 세포는 항생제가 없을 때, 생존하기에 덜 적합하다.

이들 각각의 경우에서, 돌연변이는 펌프 자체 혹은 그것의 생산을 조절하는 시스템에 대한 유전자들을 ‘파괴하고’ 있는 것이다. 이것은 미생물이 미생물학자로 진화되기 위해 필요한, 새로운 유전자들을 만들어내는 돌연변이가 아닌 것이다.

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3. 항생제의 비활성화(무력화)

박테리아가 만들어내는 효소들은 항생제를 분해(대사)시킬 수 있다. 예를 들어, β-락타마제(β-lactamases)라고 불리는 효소는 페니실린을 분해할 수 있다. 박테리아가 항생제를 만나서 그런 능력의 효소를, 즉 새로운 효소를 만들어내는 새로운 유전자를 만들어냈다면, 그것은 진화의 훌륭한 사례가 될 수도 있을 것이다. 그러나 돌연변이에 의해서 항생제를 파괴하는 효소를 만들어내는 분자기계들이 발생되는 것이 관찰된 적이 없다. 그러면 그것들은 어떻게 생겨난 것일까?

내성 유전자의 전달

오늘날 박테리아 세포가 항생제 분해 능력을 획득하는 것은, 이미 내성을 갖고 있던 다른 박테리아로부터 얻었기 때문이라는 것이 잘 알려져 있다.

그러한 내성을 위한 유전자는 단일 원형 박테리아 염색체의 외부에 있는 플라스미드(염색체와는 따로 증식할 수 있는 유전인자)라고 불리는, 작은 DNA 고리(loops)에 존재할 수 있다. 이들 플라스미드(plasmids)는 다른 박테리아들 사이에, 심지어 다른 종 사이에서도 전달될 수 있다.6 한 메커니즘은 내성 플라스미드를 갖는 박테리아를 내성이 없는 박테리아와 튜브(섬모, pilus)를 통해 연결되도록 한다.7 내성 박테리아는 플라스미드를 복제하고 감수성의 박테리아에게 사본을 ‘기부’한다(위의 도표를 보라).

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.두 항생제의 화학적 구조: 페니실린(위)과 포스포마이신(아래).

많은 플라스미드들은 여러 종류의 항생제에 대해 복합적으로 내성을 갖는 유전자를 가지고 있다.

다시 말하지만, 이런 종류의 내성에는 새로운 유전자가 들어있는 것이 아니라, 기존의 유전자가 내성 유형에서 감수성 유형으로 전달된 것이다.8

제어 시스템의 파괴

페니실린(penicillin)에 대한 내성은 고전적인 예를 제공한다. 몇몇 박테리아들은 그들의 환경에서 자연적으로 발생되는 소량의 페니실린을 분해하기 위해 소량의 페니실리나제(penicillinase, 페니실린 분해 효소)를 생성하지만, 환자에게 투여되는 양에 대처할 만큼 충분하지는 않다. 생산된 페니실리나제의 양을 제한하는 시스템의 돌연변이는 훨씬 더 많은 분해효소가 만들어지는 것을 의미할 수 있어서, 박테리아가 내성을 가질 것이다. 그러나 위의 다른 사례와 마찬가지로, 자연상태에서는 이들 내성을 갖는 박테리아는 페니실리나제의 생성을 더 이상 제어할 수 없어서, 페니실리나제 생산에 희소한 자원을 낭비하지 않는 박테리아보다 우위에 있을 것이다.

자연선택?

이 모든 경우에서 자연선택은 항생제가 많이 있는 곳에서 내성 균주를 선호할 것이다. 그러나 자연선택은 내성의 생존을 설명할 수는 있지만, 내성의 출현을 설명하지 못한다. 내성은 기존 시스템을 수정(보통 분해)하거나, 이미 그것을 갖고 있는 시스템에서 유전자를 전달받음으로 발생한다. 돌연변이가 어떤 것을 파괴하면, 자연 상태에서 자연선택은 그러한 내성 균주를 제거하는 경향이 있지만, 항생제가 많이 있는 환경에서 그들을 살아남아 선택되는 것이다.

결론

항생제 내성에 대한 연구 결과, 박테리아가 항생제에 적응 생존하는 것을 돕는 돌연변이들과 자연선택에 관한 몇몇 사례들이 밝혀졌다. 그러나 그 어떤 발견도, 기존의 유전자/DNA에 대한 우연한 변화(돌연변이)가 미생물을 사람, 망고, 장미, 고래로 변화시키는 데 필요한 수천 수만 개의 새로운 유전자들과 유전자 네트워크를 생성시킬 수 있다는 개념을 지지하지 않는다. 사실상, 연구된 변화들은 돌연변이들이 ‘상향적’ 진화의 메커니즘이 될 수 없음을 분명하게 보여줄 뿐이다.

참고 문헌및 메모

  1. Spellberg, B., The antibacterial pipeline: why it is drying up, and what must be done about it, In: Antibiotic Resistance: Implications for Global Health and Novel Intervention Strategies: Workshop Summary, National Academies Press, p. 327, 2011. 텍스트로돌아 가기.
  2. Cooper, M.A. and Shlaes, D., Fix the antibiotics pipeline, Nature 472(7341):32, 2011 | doi:10.1038/472032a. 텍스트로돌아 가기.
  3. Ling, L.L. et al., A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance, Nature 517(7535):455–459, 2015 |doi:10.1038/nature14098; the antibiotic is called teixobactin. 텍스트로돌아 가기.
  4. Moffatt, J.H. et al., Colistin resistance in Acinetobacter baumannii is mediated by complete loss of lipopolysaccharide production, Antimicrob. Agents Chemother. 54(12):4971–7, 2010 | doi: 10.1128/AAC.00834-10. 텍스트로돌아 가기.
  5. Blair, J.M.A., Richmond, G.E., and Piddock, L. J.V., Multidr ug efflux pumps in Gramnegative bacteria and their role in antibiotic resistance(review), Future Microbiology 9(10):1165–1177, 2014; | doi:10.2217/fmb.14.66. 텍스트로돌아 가기.
  6. There are other ways that resistance genes can be transferred as well, involving bacteriophages (a virus that infects bacteria), transposons, and ‘naked DNA’. 텍스트로돌아 가기.
  7. This is called ‘conjugation’. 텍스트로돌아 가기.
  8. Evolutionists assume that these genes (for example, to make the penicillin-destroying enzyme b-lactamase) must have originally arisen by mutation, but that belief is not what is observed. 텍스트로돌아 가기.

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